Ce revirement a sauvé Mantoue et Isabelle peut offrir son palais aux réfugiés milanais. Le monde d ‘Isabelle est bouleversé mais s’y adapte en travaillant à ce que Mantoue devienne une centre d’Art . Elle cherche à y attirer les artistes jadis au service de Ludovic le More. Elle prend à son service Baltazar Castiglione : né à Mantoue, c’est un diplomate, homme de Lettres et surtout l’auteur del Corteggiano, ce traité de savoir-vivre qui connut un succès fulgurant en Italie et en Europe. Sont invités aussi, les poètes humanistes Niccolo da Correggio et Pietro Bembo : ceux qui l’aideront à constituer ses collections. Elle voudrait bien s’attacher Leonard de Vinci, qu’elle a déjà rencontré à la cour de Ludovic Sforza mais c’est une autre affaire !

Un an après la mort de sa sœur Beatrice, (épouse du More) elle fait demander à Cecilia Gallerani (ex-maîtresse de Ludovico) le portrait que fit d’elle Léonard de Vinci, afin de le comparer à certaines œuvres de Bellini. Voulait-elle le garder ? Cecilia Gallerani lui envoie aimablement son portrait sous les traits de la ”La Dame à l’hermine“ précisant à Isabelle que les outrages du temps ne l’avaient pas épargnée !

Léonard est à Mantoue fin 1499, accompagné du beau Salai et du mathématicien Fra Pacciolli. Venu pour apporter des cordes de luth et de viole, il fait une courte visite au palais de Mantoue pendant laquelle, il brosse, au fusain, le portrait d’Isabelle : une esquisse que le peintre emportera pour en faire un portrait. Elle tente vainement de faire travailler Leonard, prête à lui laisser toute liberté,consciente de son talent. Elle insiste, lui écrit. Fra Pietro da Novellara, leur intermédiaire, répond à ses demandes : “… J’obéirai à vos ordres avec la plus grande diligence mais d’après ce que j’entends dire, le mode d’existence de Leonard est changeant et incertain, il semble vivre au jour le jour… Il s’adonne à la géométrie et est lassé de la peinture (autre lettre)… ses problèmes de mathématiques absorbent si complètement qu’il ne supporte plus la vue d’un pinceau. “N’obtenant pas satisfaction, en 1504, elle écrit à Leonard le priant de “ réaliser notre désir… lorsque… vous avez fait de nous un portrait au fusain, vous nous avez promis de le refaire un jour, en couleurs ; mais puisque, ne pouvant venir ici, cela vous est impossible, nous vous prions de tenir votre promesse en remplaçant notre portrait par un autre sujet qui nous sera encore plus agréable, c’est à dire, un Christ d’une douzaine d’années…“. Imaginons la réaction de Léonard ! Il promet de s’y mettre sans faute mais ne le fit jamais !